Wissensdrang - Der Uroletter von APOGEPHA
Uro-Onkologie
Kombinationen von Androgendeprivation und PARP-Inhibition in der Behandlung des Prostatakarzinoms (PCa)
Die DNA-Damage-Response (DDR) beschreibt alle Mechanismen, die eine Zelle nach einer Schädigung ihrer DNA initiieren kann, um den Schaden zu beheben und ihr Überleben zu sichern. Diese DNA-Schäden können Einzel- oder Doppelstrangbrüche, Basenfehlpaarungen, Insertionen sowie Deletionen sein, die mittels verschiedener Reparaturmechanismen wie z. B. Basenexzisionsreparatur (BER) und homologe Rekombinationsreparatur (HRR) korrigiert werden.1 Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat im Jahr 2020 zwei Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren, Olaparib und Rucaparib (RUCA), zugelassen, die auf die Inhibition des BER-Mechanismus abzielen. Enzyme der PARP-Familie katalysieren die Übertragung von ADP-Ribose-Ketten auf Zielproteine; ein Mechanismus, der für die Rekrutierung der Reparaturenzyme im Zuge einer DDR erforderlich ist. Insbesondere Zellen, deren HRR-Mechanismen geschädigt sind, hängen von einer erfolgreichen BER ab.2
In der prospektiven Registerstudie PROMISE, die in diesem Jahr auf dem GU-ASCO vorgestellt wurde (Paller C. J. et al., GU-ASCO 2022, Poster # P63), sollen durch ein genetisches Screening 500 Prostatakrebspatienten mit auffälligen Varianten von DNA-Reparaturgenen (z. B. BRCA1/2, BRIP1, CHEK2, ATM, ATR) gefunden werden, die über einen Zeitraum von 15 Jahren beobachtet werden. Primärer Endpunkt ist hier der Aufbau einer Datenbank mit genetischen Informationen zu lokalisierten, biochemisch progredienten und metastasierten PCa. Sekundäre Endpunkte sind das Erfassen von Häufigkeiten, mit denen die pathogenen und potenziell pathogenen Keimbahnmutationen auftreten inklusive einer Kontrollgruppe mit Genvarianten unklarer Relevanz. Darüber hinaus soll der Zusammenhang zwischen Erkrankungsbild und Keimbahnmutationen sichtbar werden und ein Vergleich der Lebensqualität, der Überlebenswahrscheinlichkeit und des Langzeitbehandlungsergebnisses der Patientenpopulationen ist vorgesehen. Ziel dieses Registers ist es, PCa-Patienten zu identifizieren, die für die sogenannten targeted therapies in Frage kommen, und die Wirkung derselben besser zu charakterisieren.
Die klinische Studie TALAPRO-3 (Agarwal N. et al., GU-ASCO 2022, Poster # R34) ist eine internationale doppel-verblindete, randomisierte Phase 3 Studie. In insgesamt 550 Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem PCa und nachgewiesenen Genveränderungen in 12 DDR/HRR-Genen (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C) wird der Einsatz des PARP-Inhibitors Talazoparib (TALA) in Kombination mit Enzalutamid (ENZA) gegen ein Placebo mit ENZA erprobt. TALA inhibiert die PARP-Aktivität. Außerdem fixiert es PARP an Einzelstrangbrüchen und verhindert damit die DNA-Reparatur in den PCa-Zellen. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben bis zur radiographischen Progredienz (rPFS). Sekundäre Endpunkte beinhalten das Gesamtüberleben (OS), die Sicherheit und Lebensqualität der Patienten.

Die klinische Phase 2 Studie ZZFIRST (Mateo J. et al., GU-ASCO 2022, Poster # R65) prüft den Einsatz von TALA in Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem PCa, wobei hier laut Studiendesign 54 Patienten eingeschlossen werden sollen, die nach zwei Zyklen Androgendeprivationstherapie (ADT) und ENZA 2:1 randomisiert werden. Ein Arm erhält ADT + ENZA + TALA, der andere die Kombination von ADT + ENZA. Primärer Endpunkt ist die PSA-Komplettremission mit PSA < 0,2 ng/ml nach 12 Monaten. Sekundäre Endpunkte sind der PSA-Verlauf und die Zeit bis zur Entwicklung einer Kastrationsresistenz, die Sicherheit und Verträglichkeit der Anwendung von TALA in Kombination mit ADT und ENZA sowie der Einfluss der Therapie auf die DNA-Reparaturfunktionen. Dabei soll ein möglicher Zusammenhang von molekularen sowie transkriptionellen Signaturen mit der antineoplastischen Wirksamkeit der Therapie herausgearbeitet werden.

Eine weitere Studie, die den PARP-inhibitor RUCA zusammen mit ENZA gegen ein Placebo mit ENZA in Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten PCa vergleicht, ist die CASPAR Studie (Rao A. et al., GU-ASCO 2022, Poster # P86). Diese randomisierte Phase 3 Studie schließt knapp 500 Patienten pro Arm ein, wobei der HRR-Mutationsstatus zwar erhoben wird, jedoch kein Einschlusskriterium ist. Primärer Endpunkt ist hier neben dem rPFS das OS. Sekundäre Endpunkte sind das rPFS und OS von Patienten mit und ohne BRCA1/2 oder PALB2-Mutationen sowie das Nebenwirkungsprofil und die Lebensqualität der Patienten beider Studienarme.
Fazit
Die Androgen-Rezeptor (AR)-Funktion ist abhängig von PARP-1, wodurch die PARP-inhibition die PCa-Zellen gegenüber AR-Antagonisten sensibilisiert. Zusätzlich wird die Expression von DNA-Reparatur-Genen durch die AR-Blockade runterreguliert, was wiederum zu einer Sensibilisierung gegenüber PARP-inhibitoren führen kann7. Diesen Synergismus ausnutzend, könnte die Kombination von AR-Antagonisten (z.B. ENZA) mit einem PARP-Inhibitor wie RUCA oder TALA ein weiterer Pfeiler in der Therapie des PCa werden, ohne dass es wie bisher auf die metastasierten kastrationsresistenten PCa beschränkt ist8. Die Erfassung von DRR-relevanten genetischen Merkmalen der PCa-Patienten kann hier zu einem erweiterten Therapieverständnis und einer Definition der Patienten für diese targeted therapy führen.
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Quelle:
1 Lord, C. J.; Ashworth, A., Nature 2012 481(7381), 287–294.
2 Javle, M.; Curtin N. J. Nature 2011, 105(8): 1114-1122.
3 Paller, C. J. et al., J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr TPS191).
4 Mateo J. et al., J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr TPS209).
5 Agarwal N. et al., J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr TPS221).
6 Rao A. et al., J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr TPS194).
7 Karanika S. et al., Oncogene 2015, 34(22): 2815-2822.
8 Fachinformation Lynparza®

Veröffentlicht: 22.02.2022, 9:11 Uhr
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