Uro-Onkologie
Behandlung mit CPIs: mechanistische Betrachtung
Die Checkpoint-Inhibitoren (CPI) haben Einzug gehalten in die Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC). Antikörper gegen CTLA-4, PD-L1 und PD-1, immunregulatorische Moleküle auf T-Zellen und Tumorzellen, werden in Kombination mit targeted therapies wie Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) eingesetzt, um das Leben der Patienten zu verlängern.
Doch wie genau wirken die CPI eigentlich?
Tumorzellen weisen im Vergleich zu gesunden Zellen Veränderungen in ihrer DNA auf. Damit sind auch die kodierten Proteine in ihrer Struktur verändert. Präsentieren die Tumorzellen nun, wie jede menschliche Zelle, Peptide von sich (Tumor-Antigene) über das MHC-Molekül, werden sie von den T-Zellen durch die Bindung des T-Zell-Rezeptors (TCR) als fremd erkannt und die malignen Zellen bekämpft. Um das Immunsystem jedoch grundsätzlich in Balance zu halten, wird auf verschiedenen Ebenen die Aktivität von T-Zellen reguliert, um eine überschießende Immunreaktion zu vermeiden. Dazu exprimieren T-Zellen inhibitorische Moleküle wie PD-1 und CTLA-4. Binden sie an ihre zugehörigen Interaktionspartner PD-L1 oder CD80/CD86, wird die Immunantwort inhibiert (Abbildung 1).
Abbildung 1: Checkpoint-Rezeptoren und ihre Liganden1
Tumorzellen der RCC können wie viele andere Krebszellen PD-L1 überexprimieren. Bindet also eine T-Zelle mittels TCR und PD-1 gleichzeitig an die Tumorzelle, so wird die Aktivität der T-Zelle vermindert und sie geht sogar in die Apoptose (programmierter Zelltod). Folglich wird die Tumorzelle von den T-Zellen nicht mehr angegriffen und der Tumor entzieht sich der Kontrolle durch das Immunsystem (Immunevasion).
Antigen-präsentierende Zellen (APC) nehmen durch Endozytose und Phagozytose Teile von Tumorzellen auf und präsentieren T-Zellen diese Antigene über das MHC-Molekül. Sind es entartete Tumor-Antigene, wird auch hier die Aktivierung der T-Zelle ausgelöst. Zur natürlichen Regulation der T-Zell-Aktivität exprimieren APC die Moleküle CD80 und CD86, die an den immunsuppressiven CTLA-4-Rezeptor binden können, um die Aktivierung der T-Zelle zu verhindern.
Mittels der systemischen Gabe von PD-1, PD-L1 oder CTLA-4-Inhibitoren kann die Immunevasion der Tumorzellen und die Nicht-Aktivierung der T-Zellen unterbunden werden, da die Antikörper die entsprechenden Rezeptoren binden und diese physikalisch blockieren. Eine Verbindung zwischen den Rezeptoren und ihren Liganden wird verhindert und das inhibitorische Signal fällt weg. Die T-Zellen werden somit aktiviert und der Tumor wird durch das körpereigene Immunsystem bekämpft.
Kombiniert man diese CPIs in der RCC-Therapie untereinander oder mit den Angiogenese-hemmenden TKI, ergänzen sich deren Effekte. Teilweise werden Patienten so in eine komplette Remission gebracht. Dadurch, dass die CPI systemisch eingesetzt werden und die natürliche Balance des Immunsystem im ganzen Körper beeinflusst wird, kann es während der Therapie zu immunvermittelten Nebenwirkungen kommen, die häufig den Gastrointestinaltrakt, die Haut und die Schilddrüse betreffen.
Mittels der systemischen Gabe von PD-1, PD-L1 oder CTLA-4-Inhibitoren kann die Immunevasion der Tumorzellen und die Nicht-Aktivierung der T-Zellen unterbunden werden, da die Antikörper die entsprechenden Rezeptoren binden und diese physikalisch blockieren. Eine Verbindung zwischen den Rezeptoren und ihren Liganden wird verhindert und das inhibitorische Signal fällt weg. Die T-Zellen werden somit aktiviert und der Tumor wird durch das körpereigene Immunsystem bekämpft.
Kombiniert man diese CPIs in der RCC-Therapie untereinander oder mit den Angiogenese-hemmenden TKI, ergänzen sich deren Effekte. Teilweise werden Patienten so in eine komplette Remission gebracht. Dadurch, dass die CPI systemisch eingesetzt werden und die natürliche Balance des Immunsystem im ganzen Körper beeinflusst wird, kann es während der Therapie zu immunvermittelten Nebenwirkungen kommen, die häufig den Gastrointestinaltrakt, die Haut und die Schilddrüse betreffen.
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Quelle:
1 modifiziert nach Ramos-Casals et al. 2020, Nature Reviews Disease Primers
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1 modifiziert nach Ramos-Casals et al. 2020, Nature Reviews Disease Primers
Veröffentlicht: 12.04.2022, 9:01 Uhr
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